编者按：慢乙肝患者有进展为肝硬化、肝癌甚至死亡的高风险。对于指南未明确推荐进行抗病毒治疗的慢乙肝患者如何利用生物学标志物更好地预测其疾病进展，进行有效疾病风险分层管理很有必要，可指导临床抗病毒治疗决策。  

最近国立台湾大学的高嘉宏教授团队发表在AP&T上的最新研究显示对于ALT正常的HBeAg阴性慢乙肝患者，HBcrAg水平越高，肝硬化及其并发症和相关死亡发生风险越高。对于其中中等病毒载量的患者，HBcrAg≥10KU/mL与疾病进展风险（肝硬化、肝炎复发、HBeAg阴性肝炎）显著相关。  

研究方法  

共纳入1673例ALT正常（ALT<40U/L）的初治非肝硬化HBeAg阴性慢乙肝患者，探讨了基线HBcrAg水平与所有患者肝硬化发生之间的关系，以及中等病毒载量的慢乙肝患者中较高的HBcrAg水平（≥10KU/mL)与升高的疾病进展风险是否相关。  

基线特征  

1673例患者中男性占56.25%，HBcrAg<10KU/mL的患者占64.08%，其中26.60%的患者为中等病毒载量（HBVDNA水平为2000-19999IU/mL)，19.55%为高病毒载量（HBVDNA>20000IU/mL)。FIB-4评分<1.29的患者占绝大多数，为62.9%。  

随访26639.13人·年，平均随访15.92±4.93年。整个随访期间，104例患者发生肝硬化，发病率为0.39/100人·年。78.9%的肝硬化是通过腹部超声诊断，12.5%通过食管或胃底静脉曲张诊断，部分是通过肝脏组织学和纤维扫描诊断。  

研究结果  

01  HBcrAg水平越高，肝硬化发生风险越高  

较高的HBcrAg水平与肝硬化风险增加相关（P<0.001)。与HBcrAg<10KU/mL的患者相比，HBcrAg水平为10-99KU/mL和≥100KU/mL的患者的HRs(95%CI)分别为2.82(1.77-4.48)和6.17(3.78-10.07)。  

调整年龄、性别、HBVDNA/HBsAg、HBV基因型和FIB-4水平后，较高的HBcrAg水平仍然与肝硬化发生独立相关。  

对于1395例ALT持续正常（ALT正常>1年）的患者，87例患者发展为肝硬化。HBcrAg水平与肝硬化风险的相关性与上述保持一致。与HBcrAg<10KU/mL者相比，HBcrAg水平在10-99KU/mL和≥100KU/mL的患者的HRs(95%CI)分别为3.32(1.99-5.52)和7.35(4.28-12.64)。  

对于102例在发生肝硬化前接受了抗病毒治疗的患者中，与HBcrAg<10KU/mL的患者相比，HBcrAg水平在10-99和≥100KU/mL的患者肝硬化发生的HRs(95%CI)分别为2.80(1.83-4.27)和6.45(4.04-10.32)。较高的HBcrAg水平与肝硬化风险增加仍相关。  

02  HBcrAg水平越高，肝硬化相关并发症或肝脏相关死亡风险越高  

与HBcrAg<10KU/ml者相比，HBcrAg水平在10-99KU/mL和≥100KU/mL的患者肝硬化相关并发症和肝脏相关死亡的发生率显著更高（P<0.001和P=0.001）。  

03 中等病毒载量的HBeAg阴性慢乙肝患者中，HBcrAg≥10KU/mL与肝硬化、肝炎复发和HBeAg阴性肝炎风险增加相关  

445例中等病毒载量的ALT正常的HBeAg阴性患者，平均随访16年，33例患者发展为肝硬化。Youden’s指数分析结果显示HBcrAg=10KU/mL是最佳风险阈值。与HBcrAg<10KU/mL的患者相比，HBcrAg≥10KU/mL的患者肝硬化风险、肝炎复发和HBeAg阴性肝炎风险显著增加。  

多因素分析，校正年龄和性别后，HBcrAg≥10KU/mL始终与肝硬化风险、肝炎复发和HBeAg阴性肝炎发生风险增加相关。  

表1：多因素分析HBcrAg水平与肝炎复发和HBeAg阴性肝炎发生风险的相关性  

表2：多因素分析HBcrAg与肝硬化发生风险的相关性  

04  HBcrAg≥10KU/mL的患者HBsAg清除率更低  

与HBcrAg<10KU/mL的患者相比，HBcrAg≥10KU/mL的患者HBVDNA急剧升高的可能性更大(14.84%vs.4.24%,P<0.001)。  

与HBcrAg<10KU/mL的患者相比，HBcrAg≥10KU/mL的患者HBsAg清除的可能性更小(P=0.036)。  

肝霖君有话说  

有研究显示中等病毒载量的慢乙肝患者肝硬化和肝癌发生风险较低，所以这部分尤其ALT正常的HBeAg阴性患者，是否需要抗病毒治疗仍然存在争议。以往研究发现，HBcrAg在慢乙肝自然病程和治疗方面的的监测有重要意义。该研究证实，HBcrAg较高的ALT正常的HBeAg阴性患者，其发生不良疾病进展风险更高。尽早对这部分慢乙肝患者进行合理抗病毒治疗，可帮助其获得最理想的治疗目标，有效控制疾病进展。  

临床上也开展了大量生物预测指标探索的相关研究，主要有HBsAg、HBcrAg和HBVRNA。但预测能力仍然存在争议，可能联合多项指标共同预测患者疾病进展，可帮助更多的患者降低远期不良结局发生风险，实现远期预后，提高生活质量。  

参考文献：  

TsengTC,LiuCJ,YangWT,etal.SerumhepatitisBcore-relatedantigenlevelstratifiesriskofdiseaseprogressioninchronichepatitisBpatientswithintermediateviralload[J].AlimentPharmacolTher,2021.

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