编者按:肝霖君曾系统分析,慢乙肝患者获得HBsAg清除后肝癌发生风险极低,且显著低于未获得HBsAg清除的患者(相关链接)。现有HBsAg清除的定义是基于现有HBsAg检测阈值而定,临床上常用的全定量检测试剂盒可检出的HBsAg最低下限为0.05IU/mL。  

一项来自日本的研究团队的最新研究发现,常规HBsAg检测获得HBsAg清除后仍发生肝癌的慢乙肝患者,通过更高敏的检测方式(HBsAg<0.0005IU/mL)发现其仍为HBsAg或HBcrAg阳性。高敏HBsAg检测低于检测下限的患者,HBcrAg与肝癌发生仍显著相关。  

期刊导读:「HBsAg清除」后极低的肝癌发生风险可能是由于HBsAg未完全清除

研究方法  

截至2014年,共随访547例获得HBsAg清除的慢乙肝患者,1.1%的患者发生肝癌,其中5例纳入本研究的肝癌组(HCC组),收集发生HCC前4年这部分患者的血清。其中138例获得HBsAg清除的患者在观察终点时年龄>70岁且均未发生HCC,12例纳入本研究的非肝癌组(非HCC组),收集观察结束前15年以上的这部分患者的血清。HCC组至少在HCC发生前3年,非HCC患者至少在观察结束前4年,由常规雅培HBsAg定量检测试剂盒证实其为HBsAg阴性。  

对保存的血清标本进行HBsAg和HBcrAg的超高灵敏检测——采用包括复合物在内的总抗原预处理免疫分析技术(iTACT)。  

本研究中常规雅培HBsAg定量检测试剂盒灵敏度为0.05IU/mL,iTACT-HBsAg检测灵敏度为0.0005IU/mL。iTACT-HBcrAg检测灵敏度为2.1logU/mL,现有HBcrAg检测灵敏度为3.0logU/mL。  

基线特征  

HCC组均为男性,HBV基因型为C型。非HCC组中,男性占58%,C基因型占75%。两组基线特征无统计学差异。  

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研究结果  

01  常规检测获得HBsAg清除但发生肝癌的慢乙肝患者实际HBsAg仍可检出  

HCC组中,100%患者在iTACT检测下为HBsAg或HBcrAg阳性。其中,60%的患者iTACT-HBsAg检测为HBsAg持续阳性。20%的患者常规检测为HBcrAg阳性,80%的患者iTACT-HBcrAg检测为HBcrAg阳性。  

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非HCC组中,50%的患者在iTACT检测下为HBsAg或HBcrAg阳性。其中,17%的患者iTACT-HBsAg检测为HBsAg持续阳性。8%的患者常规检测为HBcrAg阳性,50%的患者iTACT-HBcrAg检测为HBcrAg阳性。   

02  对于HBsAg低于检测下限的人群,HCC组HBcrAg阳性率显著高于非HCC组  

HCC组HBcrAg明显高于非HCC组(P=0.020)。HBcrAg和HCC的相关性的ROC分析发现,敏感性和特异性最大化时的HBcrAg检测的阈值为2.7logU/mL。  

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无论是常规检测还是iTACT检测达到HBsAg低于检测下限,或iTACT检测HBsAg<0.1IU/mL的患者,HCC组HBcrAg阳性率均显著高于非HCC组(分别为P=0.029、P=0.028和P=0.029)。  

肝霖君有话说  

以往研究证实HBsAg清除可将慢乙肝患者远期不良结局发生风险最小化,HBsAg清除的患者HCC发生风险为1%左右。该研究发现这部分发生HCC的人群在更灵敏的检测分析方法下,100%为HBsAg或HBcrAg阳性,所以这部分“获得HBsAg清除“发生肝癌的人群可能未获得完全的HBsAg清除。我们思考:在现有常规检测水平下,基于PEGIFNα治疗获得HBsAg<0.05IU/mL的人群若巩固治疗合适的时间达到HBsAg检测不到,可能可进一步降低肝癌发生风险。当然也期待有更高灵敏度的检测试剂投入市场和临床,以帮助患者达到更可靠的治疗结局。  

该研究也发现在HBsAg低于更低检测下限时,HBcrAg与HCC发生仍显著相关。这也提示我们,在临床现有检测技术下,HBcrAg可能可有效地预测获得HBsAg清除的慢乙肝患者HCC的发生。  

参考文献:  

SuzukiF,HosakaT,ImaizumiM,etal.Potentialofultra-highlysensitiveimmunoassaysforhepatitisBsurfaceandcore-relatedantigensinpatientswithorwithoutdevelopmentofhepatocellularcarcinomaafterhepatitisBsurfaceantigenseroclearance[J].HepatolRes,2020.


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