编者按：北大医学部基础医学院病原生物学系鲁凤民教授团队曾在JournalofHepatology上发表研究，揭示慢乙肝患者HBVRNA产生机制和临床意义研究方面取得的重要进展。近几年HBVRNA与慢乙肝相关疾病进展及抗病毒治疗疗效预测研究越来越多。AASLD2020最新发布的摘要中有多项HBVRNA的研究发布，肝霖君与大家进行简单分享。后续肝霖君将有对慢乙肝患者HBVRNA系统的报道，敬请期待。  

摘要722

未经治疗的慢乙肝患者血清HBVRNA与肝内cccDNA显著相关  

研究方法:该研究对122例未经治疗的慢乙肝患者进行肝活检和血清样本配对，对血清HBVDNA、HBsAg、HBcrAg和ALT水平进行定量分析。进行肝脏组织学评分。以3.5KbRNA/cccDNA比值计算cccDNA转录活性。 

研究结果

HBeAg阳性慢性肝炎患者显示血清HBVRNA阳性的占比为100%，HBeAg阴性慢性肝炎为57%，HBeAg阴性慢性感染患者为14%。  

HBeAg阳性患者、坏死性炎症评分>1分或ALT>2ULN的患者的血清HBVRNA水平分别显著高于HBeAg阴性、坏死性炎症评分≤1分或ALT≤2ULN的患者（分别为5.4vs.2.3logcopies/mL,P<0.0001；3vs1.4logcopies/mL,P=0.001;5.1vs2logcopies/mL,P<0.0001）。  

HBeAg阴性患者中，血清HBVRNA与HBVDNA、HBcrAg、肝内3.5kbHBVRNA和cccDNA转录活性显著相关(r=0.81，P<0.0001)，而与HBsAg和cccDNA水平无关(r=0.16，P=ns)。HBeAg阴性慢性肝炎组中，HBVRNA>3log10copies/mL的患者具有较高的肝内3.5kbRNA/cccDNA比值（2.8vs.0.7logIU/mL）和较严重的肝纤维化，但HBsAg水平无差异。  

血清HBVRNA阴性患者肝内cccDNA水平、3.5kbRNA和3.5kbRNA/cccDNA比值显著低于血清HBVRNA阳性患者（0.06vs0.3copies/cell,P<0.0001；0.03vs.10.3,P<0.0001；0.79vs.8.9,P=0.002）。HBVRNA阳性和阴性组HBsAg水平无显著性差异。  

血清HBVRNA阳性组血清HBVDNA和HBcAg均显著更高（6.2vs.2.7logIU/mL，P<0.0001；5.4vs.2.6logIU/mL，P<0.0001)。 

摘要723

慢乙肝患者长期随访的血清HBVRNA定量  

研究方法：

研究纳入119例HBV感染者，其中56例接受治疗，63例未接受治疗。在不同时间点采集血浆标本。定量分析HBVRNA、HBVDNA、HBcAg和HBsAg。单因素和多因素分析获得HBVDNA低于检测下限的第一个样本的指标。  

研究结果：

研究纳入共计475个样本（267例未经治疗，208例治疗的患者），其中未经治疗组中位随访3年（1.3-3.4），治疗组中位随访2.4年（0.9-5.24）。151例样本可检测出HBVRNA，经治HBVDNA低于检测下限的患者中HBVRNA阳性占40/170。  

未经治疗的患者中，HBVDNA比HBVRNA高2.9log（P<0.01），两者之间存在相关性(r=0.7，P<0.01）。NA经治HBVDNA低于检测下限的患者在治疗最初几年的HBVRNA比HBVDNA高0.6log。  

多因素分析显示，治疗期间HBVRNA下降或检测不到是HBsAg<1000IU/mL的阳性预测因子(P=0.04)。HBcrAg低于检测下限(<2.5logU/mL)与HBsAg<1000IU/mL转归无相关性。  

研究结论

未经治疗的患者中，HBVDNA与HBVRNA的比值相较于以往报道更高。HBVDNA低于检测下限的患者可检出HBVRNA的结果提示cccDNA仍持续转录。这些数据表明，HBVRNA低于检测下限或下降幅度比HBcrAg低于检测下限可更好地预测HBsAg<1000IU/mL的结局。  

摘要730

NA经治慢乙肝患者的pgRNA的动态特征  

研究方法：研究纳入110例患者，对其HBVpgRNA的动态特性进行评估。其中50例为无部分病毒学应答（A组），43例为部分病毒学应答组（B组）。所有NA治疗超过7年，随访期间，每6个月收集一次血清和临床资料。  

研究结果

A和B组患者的平均年龄、ALT、HBVDNA和HBVpgRNA无明显差异。B组男性和HBeAg阳性患者较多(P=0.00)。治疗7年，ALT、HBVDNA和HBVpgRNA持续下降，长期治疗后，这些病毒学标志物趋于正常。  

两组ALT下降较快，B组HBVDNA波动较大。B组HBVpgRNA在治疗开始时升高，随后下降。A组HBVpgRNA在治疗开始时基本稳定，随后下降。随后两组HBVDNA低于检测下限。  

对随访期间患者HBVpgRNA检测不到时间和ALT复常时间进行分析。A组HBVDNA低于检测下限和ALT正常持续时间短于HBVpgRNA低于检测下限持续的时间(P=0.00)。B组HBVDNA低于检测下限持续的时间明显长于HBVpgRNA检测不到的时间(P=0.00)，ALT正常持续的时间更短(P=0.00)。  

混合线性模型分析HBVpgRNA动力学与部分病毒学应答(P=0.00)和治疗时间(P=0.00)具有显著相关性，与年龄、性别、NA类型、ALT和HBVDNA(log10IU/mL)等无关。A组pgRNA水平比B组低1.28log10IU/mL（95%CI为1.80-0.75log10IU/mL）。NA治疗时，pgRNA每年下降1.29log10IU/mL直至检测不到（95%CI为2.15-0.43log10IU/mL）。  

研究结论

pgRNA的动态变化可以独立地反映抗病毒治疗的效果。部分病毒学应答者HBVpgRNA水平较无部分病毒学应答者高1.28log10IU/mL。当患者接受NA治疗时，pgRNA每年下降1.29log10IU/mL，直到检测不到为止。  

摘要731

HBVRNA是非常有用的生物标志物，可预测HBeAg阴性患者的显著肝纤维化  

研究方法：前瞻性纳入111例HBeAg阴性患者，其中74例为进行了肝活检的HBVDNA>2000IU/mL的未经治疗的患者，37例为NA治疗的慢乙肝患者，且患者获得病毒学抑制≥2年。主要研究终点为未经治疗的患者的符合治疗指征（HBVDNA>2000IU/mL且肝活检显示明显纤维化）及NA治疗获得HBsAg清除、发生肝癌(HCC)或肝失代偿发生风险。  

研究结果

多数为男性和白种人，平均年龄49岁，32%为肝硬化。  

未经治疗的患者中，中位随访10.8个月（IQR，0.6-15.6个月），27%的患者符合抗病毒治疗指征。肝活检后符合治疗指征的患者基线生物标志物水平高于不符合的患者：HBVRNA（2.61vs.0.85logCOP/mL，P<0.001)，HBcAg（3.81vs.2.52logU/mL，P<0.001)，HBVDNA（4.98vs.3.93logIU/mL，P=0.001)和APRI（0.58vs0.38，P=0.004)。根据抗病毒治疗的标准，HBVRNA呈现出最大的AUROC(r=0.897)，其次是HBcrAg(r=0.785)，APRI(r=0.755)和HBVDNA(r=0.748)。以HBVRNA>2.0为界（阳性预测值=90%，阴性预测值=95%)，Youden's指数最高。  

NA经治患者中获得病毒学抑制的与未获得病毒学抑制的相比，HBsAg和HBVRNA进行性下降（分别为2.75vs2.49logIU/mL，P=0.046；0.74vs0.43logCOP/mL，P=0.061)，MELD评分显著改善（8.7vs6.7，P<0.05)。  

截止目前，NA经治获得病毒学抑制的患者中有14%发展为HCC。即使所有HCC患者均有肝硬化，只有较高年龄(>50岁）和AST(>40IU/mL)是HCC发展的独立预测因素（分别为OR=4.5和OR=10.5)。  

研究结论：HBVRNA是一个有用的非侵入性生物标志物，可用于预测未经治疗HBeAg阴性患者的显著肝纤维化。该标记物可避免肝活检的操作，但这些结果需要在更大样本的患者中得到证实。  

摘要738

持续可检出的血清HBVDNA和pgRNA与NA治疗的慢乙肝患者HCC发生风险相关  

研究方法

研究共纳入104例患者，其中52例发生HCC患者与52例未发生HCC患者作为对照（根据年龄、性别和治疗时间匹配），患者均NA治疗≥3年。检测HCC确诊前3年、2年和1年的HBVDNA和pgRNA水平，提取病毒总核酸进行HBVDNA和总核酸（HBVDNA+pgRNA）检测。  

研究结果

104例患者中59.6%为男性，中位年龄61.2岁，ETV持续治疗时间为45.5个月。  

发生HCC组中，前3年、2年和前1年分别有34.1%、38.5%和38.5%的患者HBVDNA低于检测下限，4.3%、10.3%和9.6%的患者pgRNA低于检测下限。非HCC患者中，前3年、2年和前1年分别有43.9%、51%和65.4%的患者HBVDNA低于检测下限，11.1%、22.4%和36.5%的患者pgRNA低于检测下限。  

前3年时，HCC患者的中位pgRNA显著高于非HCC患者[(1857(IQR300-172500)vs.300(IQR300-1819)copies/mL，P=0.005)。  

研究结论

NA治疗的慢乙肝患者中，50%以上的HBVDNA低于检测下限的患者结果显示HBVDNA和pgRNA持续存在，这与随后的HCC发展有关。

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