核心蛋白在病毒衣壳中的组装是乙型肝炎病毒(HBV)生命周期中的关键步骤。靶向衣壳组装已被证明是抗HBV药物开发的有效途径。杂芳基二氢嘧啶(HAPS)是目前正在进行临床试验的一类衣壳组装调节剂(CAMs)，KL060332是一种用于治疗慢性乙型肝炎的口服选择性HAPS。  

用HepG2-2-15细胞和对核苷（酸)类似物耐药突变或表达不同基因型的HepG2细胞评价KL060332的体外抗HBVDNA复制活性。在几种具有乙型肝炎病毒复制或乙肝病毒感染的小鼠模型中评估口服不同剂量、每日两剂KL060032的体内疗效。在年龄和体重匹配的动物种类（包括小鼠、大鼠、狗和猴子）中进行AB-423的药代动力学特性评估。对相关动物物种(大鼠和狗)进行单次和重复剂量毒性研究(GLP)，以评价KL060032的安全性。  

研究结果显示，KL060332对HepG2.2.15细胞具有较强的抗病毒活性(EC50=5.18±0.88nM)和较低的细胞毒性(CC50≥_(150)μM。在体外对大多数流行的HBV基因型和耐核苷(酸)变异株同样有效。  

研究人员已经在几种乙型肝炎病毒复制或感染的小鼠模型中进行了KL060332的疗效评估。在HDI-HBV小鼠模型中，KL060332(9mg/kg，PO，Bid)在第7天分别使血浆和肝脏中的病毒DNA减少了2.45log10和2.41log10。  

与替诺福韦（TAF）联合应用时，KL060332显示出比单独使用更好的疗效。  

值得注意的是，在AAV-HBV小鼠模型中，KL060332(6mg/kg，PO，bid)不仅降低了HBVDNA水平(~3log10下降，低于LLOQ)，而且在治疗28天后，显著降低了血浆(>1.5log10下降)和肝脏中的HBeAg和HBsAg水平。  

KL060332在uPA/SCID人源化小鼠肝模型中也表现出很高的效力：12.5mg/kgbid给药28天后，病毒DNA下降了2.3log10。  

KL060332在多种动物中具有良好的PK谱。根据GLP-Tox研究，它还显示出一个很有前途的临床前安全概况：低药物相互作用潜力，没有HERG抑制，>200倍的治疗窗口。  

综上数据，研究认为，KL060332是一种新的口服HBV衣壳抑制剂，具有强大的抗病毒活性，良好的安全性特征支持将该候选药物推向临床开发。临床前数据显示，KL060332有可能成为同类中最好的药物。KL060332的Phase1a期剂量递增研究正在进行中，中期结果将于2020年10月公布（恕我愚钝，截止目前我并未看到任何公开报道数据）。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！  

信息源：DISCOVERYOFKL060332,APOTENTIALBEST-IN-CLASSHBVCAPSIDINHIBITOR

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