编者按:近年来多项研究发现HBeAg阴性慢乙肝患者NA停药后可获得较高的HBsAg清除率,但停药后复发风险也极高(相关链接)。NA停药后肝炎复发且未接受抗病毒治疗的人群存在较高的肝脏失代偿和肝癌风险,而NA再治疗的HBeAg阴性慢乙肝患者HBsAg清除率极低。因此对于这部分人群是应该停药来冒着极高的复发和远期不良结局风险去追求临床治愈还是接受再治疗一直是肝病专家在研究探索的热点难点问题。  

最近来自台湾长庚纪念医院的廖运范教授发表在Hepatology上的最新综述1分析了NA治疗HBeAg阴性慢乙肝患者停药后肝炎复发该如何判断是否需要再治疗,发现ALT联合HBsAg动力学可表征这部分复发患者是属于宿主主导型肝炎还是病毒主导型肝炎,宿主主导型肝炎患者可暂时不治疗,而病毒主导型肝炎患者则需及时再治疗以降低远期不良结局的发生风险。  

廖运范:HBeAg阴性慢乙肝患者核苷停药后复发该不该治?从病毒与宿主间的博弈结果来拟定决策

研究结果  

ALT升高是机体复杂的先天性和适应性免疫对抗HBV病毒的结果  

此研究中肝炎复发定义为ALT升高>5ULN。且慢性HBV感染的自然病程中以及NA停药后都可能发生肝炎复发。两者不同在于NA停药后肝炎复发期间HBVDNA从治疗结束时(EOT)低于检测下限到峰值的上升幅度要比慢乙肝自然病程中的上升幅度高3-4log10IU/mL以上。这种HBVDNA上升幅度的差异会导致宿主对HBV不同程度的免疫应答。  

且有研究显示大多数ALT升高是无症状的,ALT急性升高的真实发生率也就很难确定。在那些有症状的患者中,表现急性肝炎样症状的大约30%,肝失代偿约占2-14%,死亡<1%。  

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ALT升高或ALT>5xULN的患者每周至每两周的监测结果表明,在ALT升至峰值之前,血清HBVDNA和HBsAg定量(qHBsAg)同步升高2。  

免疫学研究表明,HBV相关抗原表达超过阈值浓度可能会激活肝细胞先天免疫使得细胞因子和趋化因子增加,激活NK细胞促进肝脏炎症和肝细胞死亡。HBV感染的肝细胞的适应性免疫应答可能通过细胞毒性T淋巴细胞(CTL)介导的肝细胞溶解引起ALT升高,随之清除受损伤肝细胞内所有病毒形式。TNF-α导致HBV相关CD4T细胞应答也与严重肝炎复发相关。  

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总的来说,肝炎复发被认为是复杂的先天性和适应性免疫应答的动态变化的结果,有效和无效免疫清除之间的主要区别取决于IFN-γ刺激Th1应答的产生,增强的Th1应答结果为有效的免疫清除(宿主主导型肝炎),反之为无效的免疫清除(病毒主导型肝炎)。NA停药后肝炎复发发生在再次接触大量HBV及相关抗原后,而慢乙肝自发性肝炎复发的确切诱因仍未确定。  

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乙肝急性发作期间免疫应答及短期结局  

病毒主导型肝炎进一步恶化可发生肝脏失代偿/衰竭或死亡  

肝炎复发反映宿主试图抑制或清除HBV。当宿主的免疫清除成功占据主导地位,将出现HBV抑制、HBV相关抗原下降和肝炎消退,如此有益的短期结局反映了宿主对HBV的有效免疫应答,可称为“宿主主导型肝炎”或“有效肝炎发作”。相反,当宿主获取免疫清除失败,病毒占据主导地位,结局为轻度地HBV抑制,HBV相关抗原少量下降以及持续性或间歇性肝炎,进一步恶化可发生肝脏失代偿/衰竭或死亡。这种短期结局反映了宿主对HBV的无效免疫应答,被称为“病毒主导型肝炎”或“无效肝炎发作”。  

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NA治疗慢乙肝患者失访/停药率高可导致更高的复发风险且远期不良结局发生率高  

NA治疗期间失访的患者和有限治疗时间的NA停药的患者可能会发生肝炎复发。  

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多项研究3-5显示长期NA治疗的慢乙肝患者失访或停药率高,这部分患者停药时可能仍然存在病毒血症或者巩固治疗时间太短而无法维持HBV抑制。可以想象这些患者复发的风险更高。如果没有适当的随访监测和及时的重新治疗,这些肝炎复发可能会导致肝脏失代偿,甚至死亡。  

多项研究证实,HBeAg阴性慢乙肝患者NA停药后复发风险极高(相关链接)。以往研究认为宿主主导型肝炎为ALT急性升高与之后3个月内发生HBVDNA持续下降≥1log10IU/mL;病毒主导型肝炎为ALT急性升高之前的4个月内HBVDNA增加≥1log10IU/mL。免疫学研究表明,HBVDNA反弹与第8周时TNF、IL-10、ILp70和CXCL10上调相关,病毒学复发可能触发HBV特异性CD8T细胞的免疫应答,而第12周时ALT升高与NK细胞的杀伤作用增强有关。此外,TDF停药后12周内出现肝炎复发的HBVDNA上涨幅度更高,而ETV停药后33周从早期病毒学复发到肝炎复发HBVDNA最多升高3-4log10IU/mL。ETV、TDF和其他NA治疗停药后出现肝炎复发之前,HBVDNA升高时间和幅度的不同可能对免疫应答和预后结局很重要。  

NA停药后肝炎复发需要密切随访且多为病毒主导型肝炎  

以往有研究发现,NA治疗期间,患者ALT急性升高是不常见的。大多数ALT急性升高发生在NA治疗的早期,可能与病毒介导的T细胞应答增强有关,与HBVDNA水平下降呈正相关性。在NA治疗第1年后,ALT急性升高很少出现。这种T细胞应答从NA治疗的第1-2周开始,持续到第20-24周。而NA治疗停药后大多数ALT急性升高发生在停药后的前12-24周。停药后ALT急性升高多为病毒介导所致6。  

在NA停药后,HBVDNA和ALT可能是高、中或低任何水平,动态过程可能是先上升然后恢复正常,或先上升并且一直升高7。  

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有研究显示NA治疗停药后ALT>5-10xULN的患者可能正发生肝脏失代偿期,每周1-2次监测频率才能发现并给予及时治疗。对于NA停药后肝炎复发,安全是最重要的考虑因素。因此,一旦发现肝脏失代偿的迹象,如胆红素>2mg/dL和/或INR>1.5,需及时再治疗。对于其他不太严重的肝炎复发患者,可定期随访以追求停药后的有益结局和降低有害结局的发生,在ALT≥5-10xULN的患者中持续4周以上未接受监测,可能无法捕获即将发生或已明显存在的肝脏失代偿迹象而延误治疗,除非有更严格的监测计划。  

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HBsAg联合ALT动力学可更好地表征肝炎复发类型以拟定再治疗决策  

HBsAg水平被认为是cccDNA转录活性替代标志物同时也是HBV感染肝细胞的标志物。自发性肝炎复发期间,HBsAg联合ALT(HBsAg/ALT)检测显示:HBsAg较前一水平(在ALT升至峰值前或接近峰值时)下降>10%反映了宿主正在进行有效的HBV免疫清除(“宿主主导型肝炎”);反之,如果HBsAg随着ALT的升高而持续增加,或者在ALT峰值后仍保持高水平,则反映了宿主免疫清除的失败(“病毒主导型肝炎”)。  

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联合HBsAg/ALT评估22例重型肝炎复发(ALT>30xULN)患者的回顾性研究发现,在停药后肝炎复发再治疗期间,“病毒主导型肝炎”患者的HBsAg下降幅度更大、速度更快(再治疗早期下降了1-3log10IU/mL,后期又基本维持不降了);而“宿主主导型肝炎”患者的HBsAg下降幅度很小,甚至表现为升高或反弹。更重要的是,随后的巢式病例对照研究进一步表明,未接受再治疗的“宿主主导型肝炎”患者的HBsAg下降幅度更大,并且3年内HBsAg<100IU/mL和HBsAg清除率明显高于接受再治疗的“宿主主导型肝炎”患者。  

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目前仍需要更多的关于免疫学和/或其他病毒标志物如HBVRNA和HBV核心相关抗原等的探索性研究以期在未来治疗决策中做出更优的选择。  

肝霖君有话说  

适当的监测、评估和拟定再治疗决策对于NA停药后疗效评估至关重要。“宿主主导型”和“病毒主导型”肝炎类型对于预测NA停药后有利或有害的停药后结局有重要意义,而区分“宿主主导型”和“病毒主导型”肝炎类型,是拟定再治疗决策的关键。该综述发现联合HBsAg和ALT水平更好地区分病毒主导型肝炎和宿主主导型肝炎。即将或已经出现明显肝脏失代偿的患者需要立即进行NA再治疗;而对于胆红素和INR正常的肝炎复发,仅根据目前的生化标准做出再治疗决策是可行的,但过早的再治疗会阻碍HBsAg进一步下降甚至HBsAg清除。对于“病毒主导型肝炎”患者而言,可以再治疗,而“宿主主导型肝炎”患者,可暂不治疗,但需要密切监测生化指标,避免病情加重。  

临床治愈是慢乙肝患者最理想的治疗结局,可大幅降低远期不良结局发生风险,因此对于这些复发需要再治疗的人群如何选择更佳的治疗策略也是非常值得探讨的问题。若是单纯NA再治疗可能仅仅只能解决肝炎复发的问题,对于更好的疗效和远期结局并无太大贡献,采用联合PEGIFNα来再治疗可能是更好的选择。  

参考文献:

1.LiawYF.HepatitisBflareaftercessationofnucleos(t)ideanaloguetherapyinHBeAg-negativechronichepatitisB:Toretreatornottoretreat[J].Hepatology,2020.  

2.ChangML,LiawYF.HepatitisBflaresinchronichepatitisB:pathogenesis,naturalcourse,andmanagement.JHepatol2014;61:1407-1417.  

3.AhnJ,LeeHM,LimJK,etal.Entecavirsafetyandeffectivenessinanationalcohortoftreatment-naïvechronichepatitisBpatientsintheUS-theENUMERATEstudy.AlimentPharmacolTher2016;43:134-144.  

4.HouJL,ZhaoW,LeeC,etal.Outcomesoflong-termtreatmentofchronicHBVinfectionwithentecavirorotheragentsfromarandomizedtrialin24countries.ClinGastroenterolHepatol2020;18:457-467.  

5.MarcellinP,WongDK,SievertW,etal.Ten-yearefficacyandsafetyoftenofovirdisoproxilfumaratetreatmentforchronichepatitisBvirusinfection.LiverInt2019;39:1868-1875.  

6.BoniC,PennaA,BertolettiA,etal.Transientrestorationofanti-viralTcellresponsesinducedbylamivudinetherapyinchronichepatitisB[J].JHepatol,2003,39(4):595-605.  

7.GhanyMG,FeldJJ,ChangKM,etal.SerumalanineaminotransferaseflaresinchronichepatitisBinfection:thegoodandthebad.LancetGastroenterolHepatol2020;5:406-417.


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