编者按：为追求慢乙肝患者理想的治疗目标——临床治愈，国内外专家和学者探索了多种核苷（NA）联合聚乙二醇干扰素α（PEGIFNα）的优化治疗方案，大多为NA经治后序贯/联合PEGIFNα的治疗策略。对于病毒载量较高的HBeAg阳性慢乙肝患者，采用PEGIFNα起始的优化方案是否能获得更好的疗效呢？最近来自于上海复旦大学附属公共卫生中心的陈良教授团队发表在HepatologyInternational上的研究发现PEGIFNα序贯联合NA治疗基线高HBVDNA的HBeAg阳性慢乙肝患者疗效优于单药治疗。我们也可从这个研究中得出一些对这类患者的治疗体会，见文末【肝霖君有话说】。  

研究方法  

陈良教授：PEGIFNα序贯联合NA治疗基线高HBVDNA的HBeAg阳性慢乙肝患者疗效优于单药治疗

该研究为前瞻性双中心研究，132例HBeAg阳性慢乙肝患者随机分为PEGIFNα标准疗程治疗组（ST组：n=65）或PEGIFNα序贯联合NA治疗组（SOT组：n=67）。ST组的患者接受PEGIFNα治疗48周，SOT组患者接受PEGIFNα治疗12-24周，其中无早期病毒学应答（EVR）的患者加用NA治疗（n=67）。治疗48周时未获得部分应答的患者停止PEGIFNα治疗，获得部分应答的人群继续现有治疗24周后停药随访24周，观察两组研究对象的各项指标。  

早期病毒学应答定义为12周时HBVDNA下降≥2logIU/mL以及24周时HBsAg下降≥1logIU/mL或HBsAg≤1500IU/mL。48周时部分应答定义为1.0≤HBeAg≤10S/CO或HBeAg>10S/CO但HBsAg<1000IU/mL。临床结局包括HBVDNA低于检测下限的比例、ALT复常率、HBeAg血清学转换率和HBsAg≤100IU/mL的患者占比。  

患者基线  

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整体患者的中位年龄为33岁，男性占76.5%，HBV基因B型占44.7%，C型占55.3%。中位HBVDNA、ALT和HBeAg水平分别为7.1log10IU/mL、175IU/L和2.9log10IU/mL。HBsAg平均水平为3.9log10IU/mL。PEGIFNαST组和PEGIFNα-NASOT组之间基线无显著性差异（P均>0.05）。  

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研究结果  

PEGIFNα序贯联合NA治疗HBeAg阳性慢乙肝患者疗效更佳  

随访24周，与PEGIFNα单药相比，PEGIFNα序贯联合NA组获得了更高的HBsAg下降幅度（-1.35vs.-0.67log10IU/mL，P=0.016）和更高的HBsAg≤100IU/mL的患者占比（32.8％vs.9.2％，P=0.001）。

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PEGIFNα序贯联合NA组的HBVDNA转阴率和ALT复常率也显著高于单药组（79.1%vs.49.2%；80.6%vs.38.5%，P≤0.001），序贯联合组的HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率高于PEGIFNα单药组，但无显著性差异（35.8%vs.27.7%，P=0.316；8.9%vs.4.6%，P=0.323）。  

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基线HBVDNA、HBsAg、ALT水平和基于PEGIFNα的不同治疗方案是治疗停药后24周HBsAg≤100IU/mL的独立预测因素  

多因素分析发现，HBVDNA、HBsAg、ALT水平以及基于PEGIFNα的不同治疗方案是治疗停药后24周HBsAg≤100IU/mL的患者的独立预测因素（分别为P=0.004；P<0.001；P<0.001；P<0.001）。  

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肝霖君有话说  

该研究纳入的基本均为HBVDNA高载量患者，两组中位HBVDNA水平均>7.0logIU/mL，另外患者的平均HBeAg和HBsAg水平均较高，在基于PEGIFNα治疗后总人群获得HBsAg清除率可达8.9%，这与以往研究如OSST研究基于PEGIFNα治疗总人群的结果相似。但很显然这个治疗结局不能令医患满意，如何进一步优化策略来提升这部分非优势患者的临床治愈率，也正是优势患者获得临床治愈后的热点难点问题。  

文中并未提及这部分高病毒载量的患者是否是初治患者，但应该大部分都是。对于这部分患者，肝霖君认为更适合采用定目标不定疗程的以PEGIFNα为基础的脉冲治疗策略。治疗12周应答较好的患者显然可以继续PEGIFNα单药治疗以快速追求临床治愈，但如果12周应答不佳，说明在高病毒载量高HBsAg环境中机体的免疫清除无法有效完成，可以适当停用PEGIFNα，NA维持治疗，在病毒下降到友好环境后再次启用PEGIFNα，会用更好的疗效。这样就可以在更早期调整治疗策略追求更快的临床治愈。  

因此，以临床治愈为目的，优势患者可先行，根据患者个体化应答情况调整患者的治疗方案，让更多非优势患者成为优势患者，可帮助更多的患者获得临床治愈。  

参考文献：  

XuW,LiQ,HuangC,etal.Efficacyofpeg-interferon-nucleosideanalogsequentialoptimizationtherapyinHBeAg-positivepatientswithCHB[J].HepatolInt,2020.


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