JNJ-64794964(JNJ-4964/AL-034/TQA3334)是一种新型的选择性口服Toll样受体7(TLR7)激动剂,目前正在慢性乙型肝炎(CHB)患者中进行phase1期临床研究。在本届欧洲肝病学会年会(EASL2020)上,研究人员发表了在腺相关病毒表达HBV(AAVHBV)小鼠模型中JNJ-4964剂量和给药频率对疗效和安全性的影响研究结果。  

感染rAAV8-1.3HBV(D型)的C57BL/6小鼠经JNJ-4964口服治疗,剂量为2mg/kg至20mg/kg,用药频率为每周两次(BIW),每周一次(QW),每2周一次(Q2W)或每月一次(Q4W)(n=8-10/组)。给药12周后,对小鼠进行4周的随访。  

EASL2020:在研乙肝新药TIR7激动剂JNJ-4964每周/每两周给药一次抗HBV作用更有效

根据血浆HBV病毒载量,HBV表面抗原(HBsAg)表达和抗-HBs抗体以及肝HBsAg和HBV核心抗原(HBcAg)表达评估JNJ-4964的抗HBV活性。通过ELISA以及T细胞和B细胞ELISpot分析评估JNJ-4964诱导血浆细胞因子生成和脾脏HBV特异性免疫反应的能力。  

研究结果显示,从6mg/kg起,JNJ-4964的抗HBV活性呈剂量依赖性增加。在相同剂量下,随着剂量的增加,血浆HBV病毒载量,血浆HBsAg,肝脏HBsAg和HBcAg表达的下降更为明显。  

下列方案血浆HBsAg水平无法检测到:从6mg/kg或更高BIW,从14mg/kg或更高QW,以18mg/kgQ2W。  

在所有测试频率下,CXCL10,IFN-α,IL-12p40和IFN-γ均呈剂量依赖性上调,但是在以BIW和QW剂量反复重复给药时,峰值水平倾向于降低且未完全回到基线。  

相对于其他测试频率而言,QW给药似乎更有效,可诱导适应性免疫反应,例如增加血浆抗HBs抗体和诱导脾脏产生抗HBsIgG的B细胞和脾脏产生HBs特异性IFN-γT细胞。  

在整个研究过程中未观察到临床体征或体重增加的相关变化。  

综上数据显示,JNJ-4964的给药频率影响了JNJ-4964在AAV-HBV小鼠中可能触发的免疫刺激和抗HBV效应的程度。为了触发适应性免疫反应以及间接的抗HBV效应,QW剂量频率总体上比BIW,Q2W和Q4W剂量频率更有效。AAV-HBV小鼠中给药频率不影响安全性。(更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号)!  

信息来源

EASL2020SAT425  

Aonce-per-weekorevery-two-weekdosingregimenismoreefficaciousfortheTIR7agonistJNJ-64794964(JNJ-4964)toinduceananti-hepatitisBvirus(HBV)effectandHBV-specificimmuneresponsesinAAV-HBVmice


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