编者按:以往研究发现,HBcrAg对于慢乙肝自然病程和治疗方面的监测有重要意义。研究证实HBcrAg可有效预测慢乙肝抗病毒治疗疗效,HBcrAg与cccDNA,pgRNA,HBVDNA和HBsAg等均有良好的相关性。最近有研究显示HBcrAg在监测HBV相关肝癌的发生和术后复发方面展现出良好的应用前景。  

以往有研究显示

基于PEG IFNα的治疗方案可以帮助慢乙肝患者获得临床治愈,降低肝癌发生风险!

慢乙肝患者HBcrAg水平与肝内cccDNA转录活性显著相关  

JournalofHepatology上一项法国的研究[1]证实HBcrAg与慢乙肝(CHB)患者血清HBVDNA、肝内HBVDNA、HBVRNA、cccDNA及其转录活性显著相关。HBcrAg阳性CHB患者肝脏cccDNA水平和活性显著高于HBcrAg阴性的CHB患者。  

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慢乙肝患者HBcrAg水平较高与高肝癌发生风险和高复发风险显著相关  

Gastroenterology上一项中国台湾的研究[2]纳入2666例未经治疗的CHB患者,平均随访15.95年,其中209例患者发生了肝癌(发生率:4.91/1000人·年)。研究发现基线HBcrAg与肝癌的发生呈正相关,HBcrAg水平是肝癌发生的独立危险因素。具有中度病毒载量但HBcrAg水平低的患者发生肝癌的风险较低,年发生率为0.10%(95%置信区间,0.04%-0.24%)。  

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LiverInternational上一项日本的研究[3]纳入1149例NA经治CHB患者,随访13年期间,有5.7%(65例)的患者发生肝癌。其中55例患者接受手术,38%的患者出现复发。cccDNA水平较高(≥4.3logcopies/μg)的患者的无复发生存率显著低于cccDNA水平较低(<4.3logcopies/μg)的患者。且CHB患者发生肝癌时,肝内cccDNA与血清HBcrAg显著正相关(P=0.028;r=0.479)。  

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最新研究显示  

HBV相关肝癌患者预后较差往往因为肝癌复发率高且存在潜在疾病进展。

若可对肝癌术后复发和HBV相关临床结局进行有效地预测,可尽早采取措施改善HBV相关肝癌远期结局。最近一项发表在JournalofViralHepatitis上的研究发现HBV相关肝癌早期诊断中较高的HBcrAg水平与早期肝癌患者较低的总体生存率和无复发生存率相关。 

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研究方法  

该研究[4]回顾性分析2000年-2018年在荷兰伊拉斯姆斯医学中心门诊就诊的HBV相关肝癌患者。回顾性收集电子病历数据,确定肝癌诊断到死亡的时间(通过国家数据库确定死亡信息)或至疾病复发的随访时间。纳入包括Child-Pugh分期、年龄、甲胎蛋白(AFP)、NA治疗、HBsAg和HBcrAg等变量,对总人群和早期肝癌(BCLC0或A期)人群进行统计学分析。  

患者基线  

研究纳入的119例HBV相关肝癌患者中,男性占77%,平均年龄为55岁,HBeAg阴性患者占68%,大多数为白种人,占51%,亚洲人占30%。其中近一半(53/119)的患者为早期肝癌。肝癌诊断后的中位随访时间为22.0个月(IQR4.9-67.2)。随访期间有79例患者死亡。1年、3年、5年和10年的总生存率分别为62%、41%、37%和30%。肝癌诊断时的中位HBcrAg水平为4.32logU/mL(IQR2.78-5.82)。  

研究结果  

HBcrAg水平与总体生存率及无复发生存率独立相关,NA治疗与两结局均无关。  

53例鉴定为早期肝癌的患者中有39例接受手术治疗,14例接受肝移植,1、3、5和10年生存率分别为89%、88%、67%和56%。  

多因素分析发现,肝癌诊断时较高的HBcrAg水平与较差的总体生存率显著相关(P=0.01),而年龄、AFP水平、Child-Pugh评分、HBsAg水平和NA治疗与总体生存率无关(P均>0.05)。  

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39例进行手术切除的早期肝癌患者中,无复发生存的中位时间为33.6个月(范围:12.5-54.0)。1年、3年、5年和10年的无复发生存率分别为72%、48%、39%和35%。  

多因素分析发现HBcrAg水平、RFA和年龄与无复发生存率显著相关(P=0.001;P=0.001;P=0.030),而AFP水平、HBsAg水平和NA治疗与无复发生存率无关(P均>0.05)。  

肝霖君有话说

以往研究认为NA治疗可降低慢乙肝患者的肝癌发生风险,但实际降低肝癌发生风险的能力有限,且效果显著低于PEGIFNα(相关链接)。多项研究认为HBcrAg水平与肝内cccDNA显著相关,而cccDNA与肝癌发生风险和肝癌预后复发显著相关,在cccDNA无法进行有效检测的今天,HBcrAg可更好地替代cccDNA对慢乙肝患者和HBV相关肝癌患者进行预后预测。  

该项研究认为较高的HBcrAg与患者较差的总体生存率和无复发生存率独立相关,而NA治疗与两结局均无关,这是由于NA治疗对cccDNA作用甚微。以往研究证实基于PEGIFNα的治疗方案可显著提高HBVDNA阳性的肝癌患者术后的长期生存率(相关链接)。最近越来越多的研究也发现PEGIFNα可有效清除cccDNA的新机制(相关链接)。这些都提示,在慢乙肝进入临床治愈深入发展的今天,只有基于PEGIFNα的治疗方案才可以帮助慢乙肝患者获得临床治愈,更大程度的降低肝癌发生风险,对于HBV相关肝癌患者则可减少其肝癌术后的复发风险。  

参考文献:  

[1]TestoniB,LebosseF,ScholtesC,etal.SerumhepatitisBcore-relatedantigen(HBcrAg)correlateswithcovalentlyclosedcircularDNAtranscriptionalactivityinchronichepatitisBpatients[J].JHepatol,2019,70(4):615-625.  

[2]TsengTC,LiuCJ,HsuCY,etal.HighLevelofHepatitisBCore-RelatedAntigenAssociatedWithIncreasedRiskofHepatocellularCarcinomainPatientsWithChronicHBVInfectionofIntermediateViralLoad[J].Gastroenterology,2019,157(6):1518-1529e1513.  

[3]HosakaT,SuzukiF,KobayashiM,etal.HBcrAgisapredictorofpost-treatmentrecurrenceofhepatocellularcarcinomaduringantiviraltherapy[J].LiverInt,2010,30(10):1461-1470.  

[4]BeudekerBJB,GroothuisminkZMA,deManRA,etal.HepatitisBcore-relatedantigenlevelspredictrecurrence-freesurvivalinpatientswithHBVassociatedearlystagehepatocellularcarcinoma:resultsfromaDutchlong-termfollow-upstudy[J].JViralHepat,2020.


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