APG-1387是亚盛医药自主设计开发的、具有全球知识产权的新一代凋亡蛋白抑制因子(IAP)高效特异性抑制剂,主要通过模拟内源性SMAC分子降解IAPs来诱导和加速细胞凋亡的进程。先前研究结果显示该药在癌症治疗的临床试验中耐受性良好。在本届欧洲肝病学会年会(EASL2020)上,研究人员发表了评估APG-1387抗HBV功能,并探讨了体内的潜在作用机制的研究结果。  

通过在C57BL/6j小鼠中感染重组rAAV8-HBV1.3或将pAAV-HBV1.2质粒流体动力学注射到C57BL/6j和C3H/HeN小鼠品系中,建立了三种具有免疫能力的HBV携带小鼠模型。通过静脉内注射或腹腔内注射20mg/kg的APG-1387,每周一次。定量检查血清和肝样品中病毒DNA,抗原和转氨酶。通过TUNEL或cleavedcaspase-3免疫荧光染色确定细胞凋亡。通过流式细胞术分析肝内T细胞应答。用RNA-seq进行治疗后肝组织的转录组学分析。  

EASL2020:IAP拮抗剂有望为HBV功能性治愈提供新的免疫治疗策略

与对照组相比,在3种不同的慢性乙肝小鼠模型中使用APG-1387治疗4-20周可完全清除血清中的HBsAg、HBeAg和HBV的DNA,以及感染肝组织中的HBcAg和HBV的复制中间体,且在停止治疗后不会反弹。  

虽然APG-1387注射后可以在HBcAg阳性肝细胞中检测到活化型caspase-3表达,血清转氨酶水平瞬时升高,且其峰值水平与基线HBsAg水平相关,但是泛caspase蛋白酶抑制剂Emricasan或Z-VAD-FMK不能阻断APG-1387抗病毒作用。  

深入研究发现HBV清除可能与肝内HBV特异性CD4+和CD8+T细胞的频数和功能的上调有关,且TNFα敲除、CD4+或CD8+T细胞缺陷均可以完全阻断APG-1387对HBV的清除效应。  

此外,肝组织RNA-seq的基因富集分析表明,APG-1387注射诱导肝内免疫相关基因表达上调,且这些基因与急性HBV感染黑猩猩模型肝内差异基因表达谱类似。  

这些发现表明,APG-1387能够清除多种小鼠模型中的慢性HBV感染,具有独特的凋亡诱导和免疫调节机制。IAP拮抗剂的应用有望为HBV功能性治愈提供一种新的免疫治疗策略。  

目前APG-1387已经在国内开展Ⅱ期临床试验,并且首位患者的用药已经完成,详情请看:关注!在研乙肝新药APG-1387Ⅱ期临床首位患者已完成给药(更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号)!  

AS002  

Targetinginhibitorofapoptosisproteins(IAPs)enhancesintrahepaticantiviralimmunitytoclearhepatitisBvirusinfectioninvivo


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