编者按:慢性HBV感染目前仍是威胁人类健康的重大公共卫生问题,为达成世界卫生组织2030年消除乙肝的目标,越来越多的研究开始探索追求慢乙肝理想目标——临床治愈的最佳治疗方案。南方医科大学南方医院李咏茵教授以往研究发现CXCR5+CD8+T细胞亚群可在HBsAg清除中发挥重要作用,EASL2020最新摘要中李咏茵教授团队发表了两项探索HBsAg清除的相关机制的研究,发现血浆L-Cn表现出免疫抑制特性可阻碍HBsAg清除,而CXCR5+CD4+T细胞在促进HBsAg血清学转换方面发挥重要作用。  

血浆L-Cn的免疫抑制特性可阻碍HBsAg清除  

EASL2020:南方医院李咏茵教授团队发现促进和抑制HBsAg清除相关机制

该研究[1]纳入93例慢性HBV感染者,分为HBsAg阳性(HBsAg>100IU/mL)组和HBsAg清除(HBsAg<0.05IU/mL)组。将NA治疗的患者根据HBeAg和HBVDNA状态分为完全应答组(CR)和不完全应答组(NCR)。  

研究发现接受抗病毒治疗后患者血浆L-Cn水平显著降低,CR组的基线L-Cn低于NCR组。获得HBsAg清除的患者体内L-Cn水平显著低于HBsAg阳性患者,且L-Cn水平与HBsAg、HBeAg和HBVDNA水平呈正相关。HBV感染患者中,血浆L-Cn水平与产生HBV特异性的IFN-γ的CD8+T细胞数量呈负相关。  

体外通过裂解肝细胞和小鼠肝损伤模型发现,受损的肝细胞可引起L-Cn水平的升高和ALT的升高。提示L-Cn可能由受损的肝细胞产生。  

将提取的L-Cn注射至HBV小鼠模型体内,发现L-Cn可抑制CD4+和CD8+T细胞的增殖及IFN-γ的产生,且还抑制B细抱的增殖及IgG的产生。另外,L-Cn可上调表达精氨酸酶的gMDSC和分泌IL-10的调节性T细胞的数量。  

与接受生理盐水(NS)治疗的HBV小鼠模型相比,L-Cn治疗的HBV小鼠的血清HBsAg和HBeAg水平持续升高。  

因此得出结论,从受伤的肝细胞释放的L-Cn表现出免疫抑制特性并阻碍HBsAg清除,这暗示L-Cn可能成为HBV感染的潜在治疗靶标。  

CXCR5+CD4+T细胞在促进 HBsAg血清学转换方面发挥重要作用  

该研究[2]纳入56例慢性HBV感染者,其中24例接受PEGIFNα治疗,检测PEGIFNα对患者体内免疫细胞和细胞因子的影响,发现外源性PEGIFNα可诱导肝内单核细胞产生CXCL13和IL-6,而PEGIFNα治疗获得完全应答(HBeAg血清学转换)的人群产生的CXCL13和IL-6显著高于未获得完全应答的人群。  

通过HBV小鼠模型尾静脉输注外源性IFNα,发现IL-6可促进CXCR5+细胞的募集并刺激CXCR5+CD4+T细胞产生IL-21,从而抑制HBV复制并促进HBsAb的产生。  

这与以往李咏茵教授团队发现的结果相似,以往研究显示外源性IL-21可进一步增强CXCR5+CD8+T细胞的抗病毒作用,且这群细胞可通过分泌IL-21促进B细胞产生HBV相关的抗体。  

CXCR5+CD4+T细胞和CXCR5+CD8+T细胞在促进HBsAg清除方面均发挥着重要的作用。  

参考文献:  

[1]GuSQ,TangLB,YeGF,etal.Hepatocyte-derivedl-carnitineimpedesHBsAgclearanceinchronicHBVinfection.EASL2020.Abstracts(posterFRI371).  

[2]ZhouY,ZhongSH,TangLB,etal.Interferonalpha-inducedCXCL13andIL-6fromintrahepaticmonocytesfacilitateHBVantigenseroconversioninchronicHBVinfection.EASL2020.Abstracts(posterFRI372).


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