慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染仍然是世界范围内的主要健康问题。目前,HBV的一线治疗是核糖核(酸)类似物或干扰素(IFN);然而,缺乏有效的治疗方法来实现治愈。因此,需要不同于现有药物作用机制的新型抗HBV药物。近年来,牛磺胆酸钠共转运肽(NTCP)被发现是一种HBV受体,它受胆汁酸(BA)激活的法尼醇受体(FXR)激动剂的强烈负调节,通过诱导小异源二聚体伴侣受体(smallheterodimerpartner,SHP)。  

胆汁酸(BA)衍生物是法尼醇受体(FXR)激动剂,日本研究人员设想该类药物可以通过抑制NTCP有效地阻止HBV进入并进行了相关研究,研究结果发表在本届欧洲肝病学会年会(EASL2020)上。  

EASL2020:研究认为法尼醇受体(FXR)激动剂是很有前景的抗HBV药物

用NTCP强制表达的HepG2-hNTCP-C4细胞和从嵌合小鼠采集的新鲜人肝细胞(PXB-细胞)进行体外抗HBV活性研究。用稳定表达HBV的HepG2.2.15细胞评价FXR/TGR5双激动剂对HBV的强抑制作用机制。研究人员还用人肝uPA/SCID小鼠(PXB小鼠)检测了双激动剂体内抗HBV感染的效果。  

在HepG2-hNTCP-C4和PXB-细胞感染HBV的实验中,双激动剂对HBV的抑制作用呈剂量依赖性。另一方面,双激动剂在HepG2.2.15细胞中未显示出对HBV的抑制作用。在TAMRA荧光标记的HBVPreS1蛋白与肝细胞膜上NTCP的结合实验中,双激动剂表现出较强的抑制作用。双激动剂能显著延长PXB小鼠乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和乙型肝炎e抗原(HBeAg)的初始升高时间,并显著抑制HBVDNA。  

该项研究结果提示BA衍生物是很有前景的抗HBV药物。通过对双激动剂抗HBV作用机制的详细分析,为开发更有效、更安全的抗HBV药物提供理论依据。(更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号)!


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