现有研究证实,抗病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxicTlympho-cyte,CTL)在清除病毒方面发挥重要功能,慢性乙肝病毒感染时特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)反应低下的原因尚未完全阐明,多种因素可能引起CTL反应低下,包括中枢免疫耐受(克隆剔除)、T细胞无反应性、免疫忽视、特异性T细胞耗竭以及DC功能障碍和Th2型反应偏离等。  

重新激活用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)反应被认为是治疗慢性乙肝病毒感染的一种有效手段,然而该手段颇具挑战。  

中科院研发纳米载体(HBsAg&CpG @ Lip)为开发有效的治疗性乙肝疫苗开辟了道路

受一种重要的自然生物学行为——膜融合(membranefusion)的启发,中科院研究人员构建了一种具有pH响应能力的纳米载体(HBsAg&CpG@Lip),该载体具有HBsAg细胞内递送和后续的CTL处理膜融合能力。  

在体外实验中,纳米载体HBsAg&CpG@Lip极大地促进了细胞对HBsAg的摄取和树突状细胞(BMDCs)的活化。该纳米载体诱导了树突状细胞(BMDCs)胞质中HBsAg的释放,这与HBsAg&CpG@Lip的膜融合能力是一致的。研究人员通过荧光共振能量转移(FRET)效率计算得出,在pH=5.0的环境中60分钟相较于在pH=7.4的环境中这种能力提高4.4倍。  

此外,1μg/mL脂质体诱导的交叉递呈活性与2000μg/mL可溶性抗原诱导的交叉递呈活性相当,表明脂质体在胞浆抗原递送和CTL激活方面具有优势。  

就脂质体运输至引流淋巴结(DLNs)而言,24小时脂质体+迁移树突细胞(DC)的募集比3小时的增加11倍,这表明脂质体主要由迁移DC携带。同时,HBsAg&CpG@Lip也引起树突细胞(DC)的活化和引流淋巴结(DLNs)中Tfh细胞的产生。  

免疫接种后,纳米载体HBsAg&CpG@Lip诱导的抗HBsAgIgG和IgG2c/IgG1的比值高于HBsAg或明矾+HBsAg组。  

正如预期的那样,该纳米载体也增强了强烈的CTL反应。具体而言,纳米载体HBsAg&CpG@Lip刺激增加了分泌IFN-γ因子的脾细胞数量,增加了CD107α+CD8+和FasL+CD8+T细胞的比例以及颗粒酶B(GranzymeB)的分泌,这是在体内环境中验证了膜融合的设计。  

总而言之,研究认为这种用于HBsAg胞质递送的设计对触发细胞毒性T淋巴细胞(CTL)反应具有极大的好处,这为开发有效的治疗性乙肝疫苗开辟了道路。(更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号)!


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