乙型肝炎病毒复制和病毒蛋白产生发生在肝细胞中。尽管肝脏是基于核酸的药物（例如反义寡核苷酸（ASO））的主要靶器官之一，但在全身性给药后，高百分比的反义寡核苷酸（ASO）会分配到非实质细胞中。

据推测，如果使用与N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联的反义寡核苷酸以更高的选择性将ASO递送到肝细胞中，则针对 HBV mRNA 的 ASO的活性可以得到改善。临床上，GalNAc 偶联的 ASO 对非偶联的 ASO的效力（20到30倍）有了实质性的提高。

在本次 HepDART 2019 大会上，GSK研究人员发表了一项比较具有相同靶序列的GalNAc 偶联 ASO（GSK3389404）与非偶联ASO（GSK 3228836，ISIS 505358）的临床疗效的研究结果。

研究人员在未接受过治疗的 HBV DNA ≥2x103IU / mL 的慢乙肝受试者中进行了 GSK836 的 Phase 2a 期研究（Ionis 赞助，GSK支持的研究，NCT02981602）。在第1、4、8、11、15和22天通过皮下注射（SC）GSK836 150mg（n = 6）、300mg（n = 12）与安慰剂（n = 6）进行治疗，持续4周。HBV反应的初步评估在第29天进行。此后，所有受试者均接受替诺福韦治疗6个月疗程。

另外，在稳定接受核（苷）酸类似物抗病毒治疗的慢乙肝受试者中进行了 GSK404 的 Phase 2a 期研究（GSK资助的研究，NCT03020745）。受试者被随机分为接受安慰剂或 GSK404 30 mg (每周用药一次，wk), 60 mg wk, 120 mg wk 或 120 mg (每两周一次，BW)皮下注射（SC），共12周。

研究的首要目标是评估 GSK836 和 GSK404安全性，耐受性和药代动力学（PK）以及药物的有效计量和给要方案。两组研究中纳入患者的 HBsAg 均大于 50IU/mL，且不管HBeAg 阳性阴性。

研究结果

GSK836 表现出与剂量相关的 HBsAg 降低。在第29天时，150mg（每月总剂量（TMD）900mg）和 300 mg（TMD 1800mg）剂量组，HBsAg 平均值±SD log10 IU / mL 与基线相比的变化分别为 -0.500±0.5689 IU / mL（相对于安慰剂，p = 0.250）和-1.556± 1.379 IU / mL（相对于安慰剂，p = 0.001）。三名受试者的 HBsAg 降低 > 3.0 log10 IU / mL，其中两名受试者的 HBsAg 水平降至定量下限以下（LLoQ，0.05IU / mL）。 在反义寡核苷酸（ASO）治疗停止后至少28天和 102天，HBsAg 仍低于LLoQ。HBsAg 降低与ALT爆发性升高有关（≥2xULN）。

GSK404 同样表现出剂量依赖性的 HBsAg下降，但是与 GalNAc 结合后的药物活性并未超出未结合的 ASO 活性。使用 GSK404 120 mg wk时，第29天的 HBsAg 平均值±SD log10 IU / mL 与基线相比为 -0.45±0.22 IU / mL。60 mg wk（TMD 240mg），120 mg BW（TMD 240mg）和 120 mg wk（TMD 480mg）治疗组的三名受试者的HBsAg 降低量分别为1.54 log10（第85天），2.36 log10（第92天）和 2.72 log10 （第85天），并且均没有出现ALT爆发性升高。 在GSK404 治疗结束时，没有受试者HBsAg 水平处于检测下限以下。

综上，研究认为，虽然 GSK836 和 GSK404 均表现出靶标参与（target engagement）且平均 HBsAg 呈剂量依赖性下降，但未结合 GalNAc 的 ASO 观察到更强的剂量相关性 HBsAg 水平降低。有必要进一步阐明 ASO 在慢乙肝患者中观察到的临床疗效机制。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！

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